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Nature:神奇的脑电波疗法

作者:阿默科技发表时间:2018-03-21

研究人员想知道,是否可以利用闪光、粉红噪音(pink noise),或者其它一些非侵入式的方法来训练人体的脑电波,并且用作治疗神经变性疾病(neurodegenerative disease)的方法呢?

2015 年 3 月,美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology, MIT)的神经学家 Li-Huei Tsai 在她的实验室里,给她的试验鼠建了一个迷你迪斯科舞厅。每天,她都会让这些小鼠在这个“舞厅”迷离的灯光下“嗨”上一小时。这些小鼠都是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)模型小鼠,它们的大脑里都会产生β淀粉样蛋白和斑块。这个舞池对于小鼠们来说是新奇事物,它们都会好奇地四处逡巡。试验结束之后,Tsai 对小鼠进行了解剖观察,结果发现,每天都下舞池的小鼠,脑内的斑块要明显比没有下舞池的小鼠(只呆在黑暗的环境里,没有接受舞池灯光的刺激)小得多。

据 Tsai 介绍,她对这一实验结果进行了反复验证,因为她一直不敢相信这个结果。她们课题组的研究方向就是了解这些闪光刺激是否可以清除大脑内的β淀粉样蛋白和斑块。她们使用的闪光频率为 40 赫兹,这是专门针对啮齿类动物的脑电波而设计的,它能够引发小鼠的生理反应,清除β淀粉样蛋白和斑块。虽然小鼠试验的结果非常喜人,但是要在人体上复制这个结果,就比较麻烦了,不过还是有可能实现的。Tsai 指出,鉴于这个试验结果如此确凿,并让人难以置信,所以她们要花一段时间来接受这个事实。接下来,Tsai 等人会想办法在人体上重复这个可喜的结果。

尽管科研人员早在一个世纪前就发现了脑电波,但是他们一直都无法将脑电波与大脑的功能和行为一一对应起来。研究发现,脑电波与睡眠时的记忆巩固活动密切相关,也可能与处理感觉信号(sensory inputs),甚至是意识协调功能有关。不过也不是每个人都相信脑电波具有这些功能。美国哥伦比亚大学(Columbia University in New York City)的神经学家 Michael Shadlen 就认为,就目前而言,我们还不清楚脑电波的功能。

越来越多的证据显示,脑电波与阿尔茨海默病和帕金森病(Parkinson’s diseases)等神经疾病都有关系。这也提示我们,有可能利用这些脑电活动,而不是药物,来治疗神经疾病,阻止病损出现,甚至逆转神经损伤。目前已经有 20 多家医疗机构在尝试对人体的脑电波进行干预。他们采用的技术手段多种多样,比如有利用闪光的、也有利用声音的,不过最常用的方法还是直接对人体的大脑进行电刺激。这些医疗机构打算治疗的疾病各不相同,这些疾病包括失眠(insomnia)、精神分裂症(schizophrenia),以及月经前焦虑障碍(premenstrual dysphoric disorder)等多种精神疾病。

Tsai 是第一个在细胞层面发现脑电波干预作用的科研人员。美国国家神经疾病及中风研究院(US National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland)的院长 Walter Koroshetz 表示,Tsai 的工作真的让他们大吃一惊,这绝对是一个重大发现,值得继续深入研究下去。



脑电波的重要功能

德国心理医生 Hans Berger 是一个非常有争议的人,他花了大量的时间去研究心理现象背后的生理机制,他也是第一个发现脑电波的人。1929 年,Berger 发表的一篇论文提出,当他把电极放到患者的头骨上时,就能观测到重复出现的电波。尽管这是世界上第一份脑电波记录,但是当时并没有引起太大的关注。多年后,Berger 的同事再次验证了脑电波的存在,此时大家才意识到,Berger 早就为我们打开了一扇观察人体大脑活动的窗户。

神经元细胞之间的这种电波交流,依靠的就是离子在每一个神经元细胞内外的流动。虽然,我们无法借助脑电波(脑电图)的电极检测到某一个活化的神经元细胞,但是当一大群神经元细胞全都一次次同步兴奋起来时,我们就能够看到由一个一个波形组成的脑电波了。

在脑电波中,频率最高就是 gamma 波,其频率达到了 25~140 赫兹,人们在集中注意力时往往会出现这种脑电波。而频率最低的是 delta 波,其频率仅为 0.5~4 赫兹,往往只有在人们进入深度睡眠时才会出现这种脑电波。

在任何时候,只会出现一种主要的脑电波,但同时也还会存在其它次要波。对于这种现象,科研人员一直没弄清其意义,不过近三十年来,他们已经开始找到了一点头绪了。比如,1994 年,研究人员对小鼠开展的研究发现,这些小家伙在睡梦中出现的脑电波,就与它们在白天学习过的内容(当时出现的脑电波)相对应。科研人员们认为,这种脑电活动有助于巩固记忆。

脑电波似乎还能够影响意识感知(conscious perception)。美国加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的 Randolph Helfrich 等人发明了一种控制 gamma 脑电波的非侵入式方法。他们可以使 gamma 脑电波的频率上调,或者下调 40 赫兹左右,这种技术就是经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)。他们用这种技术对志愿者进行了试验——让这些志愿者观看一段影片,里面显示了不断移动的小点。结果研究人员发现,如果对志愿者的脑电波进行调控,就可以让一部分志愿者感觉这些小点在水平移动,而另外一部分志愿者看到的则是垂直移动的小点。

脑电波还可以帮助我们了解“捆绑问题(binding problem)”背后的机制,即我们的大脑是如何将同时出现的各种感觉刺激整理成一套有序感觉的机制。脑电波通过让对同一事件产生兴奋的神经元细胞的活化速度进行同步的方式,来确保所有的相关信息都能在准确的时间到达大脑中枢,并接受处理。美国加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的认知神经学家 Robert Knight 认为,让这些刺激信号协调起来,是人脑产生认知的关键,“你不可能让老天爷来帮你把这些信息都组织起来。”

健康的脑电波

但是,当我们患病时,这些脑电波也会因为受到各种疾病的影响而发生改变。比如帕金森病患者的身体运动机能受损之后,大脑里与运动控制相关的区域往往就会出现 beta 波增多的情况。而在健康人的大脑里,这些 beta 波都是受到抑制的,只有在身体需要运动时才会出现。帕金森病患者大脑里的神经元细胞似乎一直处在同步活化的状态中。所以他们的身体变得僵硬,不能自主运动。英国牛津大学(University of Oxford, UK)专门研究帕金斯氏病的 Peter Brown 认为,我们目前治疗帕金森病的手段,比如左旋多巴(levodopa)和深部大脑刺激疗法(deep-brain stimulation),其作用机制可能都是抑制了 beta 脑电波。

阿尔茨海默病患者则表现为 gamma 脑电波减弱。因此,Tsai 等人在试图通过恢复 gamma 脑电波来治疗阿尔茨海默病患者。

Tsai 等人使用的是光遗传学技术(optogenetics)。经过光遗传学技术改造的神经元细胞,可以直接受到闪光刺激的调控。2009 年,Tsai 与当时 MIT 的同事 Christopher Moore 合作,首次证明可以利用这种技术来增强小鼠大脑里特定部位的 gamma 脑电波。

Tsai 等人后来又发现,对脑电波进行“干扰”还会引起小鼠体内的生物学反应——起初,某些基因的表达水平发生了改变;然后,小鼠大脑内的免疫细胞——神经小胶质细胞(microglia)的形态发生了变化;最终,这些细胞被激活,开始清理小鼠大脑里的有害物质,比如β淀粉样蛋白。Koroshetz 认为,这一神经免疫清除作用是一个重大发现。它提示我们,在大脑里,像神经小胶质细胞这类免疫细胞具有非常重要的作用,只不过我们现在还不太了解它们,也因此它们成为了目前最热门的一个研究方向。

如果这一技术具备治疗价值,那就再好不过了,因为这是一种相对无创的脑电波干预治疗手段。我们已经证实,具有特定频率的闪光的确可以影响大脑里某些部位的脑电波,鉴于此,有一些科研人员开始研究频闪灯(strobe light)的作用。他们使用年幼的阿尔茨海默病小鼠进行实验,用 LED 闪光灯对它们进行了一个小时的照射。结果发现,小鼠脑内游离淀粉样蛋白的含量开始下降。不过这只是一过性的,效果维持不到 24 小时,而且疗效主要集中在视觉中枢部位(visual cortex)。

为了获得更加持久的效果,科研人员们开始每天对实验鼠进行一个小时的照射,连续“治疗”七天,而且这次使用的是年龄稍长的小鼠,它们脑内已经开始形成淀粉样斑块了。整个疗程结束后 24 小时进行效果观察。结果发现,与对照组相比,实验鼠大脑内视觉中枢部位的淀粉样斑块减少了 67%。科研人员还发现,这种治疗对降低 tau 蛋白(这也是阿尔茨海默病的标志性病理蛋白)同样有效。

不过,阿尔茨海默病病理斑块通常最早会影响海马区域(hippocampus),而不是视觉中枢部位。因此,Tsai 等人还在想办法影响海马部位的脑电波。比如,他们给实验鼠播放频率为 40 赫兹的噪音,这似乎可以降低海马区淀粉样蛋白的水平。这也许是因为海马区离听觉中枢更近的缘故。

Tsai 和他在 MIT 的同事,神经学家 Ed Boyden 在美国坎布里奇成立了一家公司,公司名为 Cognito 治疗公司(Cognito Therapeutics in Cambridge),以进一步验证他们的脑电波治疗技术对人类患者的功效。2017 年,他们首先进行了安全性测试,并开发了一种闪光眼镜来对 12 名阿尔茨海默病患者进行了试验。

需要注意的是,阿尔茨海默病小鼠模型并不是一个非常完美的动物模型,很多在小鼠试验中效果非常好的药物和治疗方法,用到人类阿尔茨海默病患者身上就完全不起效果了。曾于 2002 年至 2015 年间任职美国国家精神健康研究院(US National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland)院长的神经学家、心理医生 Thomas Insel 表示,他过去常常跟人说,如果你想要患上阿尔茨海默病,那你最好是一只小鼠。

也有一些科研人员在研究如何利用脑电波来治疗阿尔茨海默病。美国哈佛医学院(Harvard Medical School in Boston, Massachusetts)的 Emiliano Santarnecchi 表示,他们认为 Tsai 的研究非常棒。他们的科研团队也开始使用 tACS 技术来刺激大脑,想看看是否会取得比闪光更好的治疗效果。这种技术可以对大脑中的特定区域进行更有针对性的刺激,所以 Santarnecchi 等人想看看是否对治疗阿尔茨海默病也有效果。

Santarnecchi 的团队已经对 10 名阿尔茨海默病患者进行了初期的临床实验,每天对这些患者进行 tACS 刺激一小时,连续治疗两周。接下来,他们将与 Boyden 和 Tsai 合作,寻找患者脑中神经小胶质细胞活化的信号,同时观测 tau 蛋白的水平。这两项实验的结果都将与今年末公布。

Knight 认为,Tsai 的动物实验清楚地证明了脑电波对细胞代谢是有影响的,但是目前还不清楚在人体内是否同样有效。不过他相信,最终会有答案的。

这些实验也是有风险的。比如,美国斯坦福大学(Stanford University in California)的神经学家 Dora Hermes 就提醒,gamma 脑电波非常容易诱使光敏性癫痫患者(photosensitive epilepsy)癫痫发作(seizures)。Hermes 提到了一个非常著名的案例,有一部日本动画片里有红蓝闪光,结果导致观看者发作了癫痫。观看这部动画片的当天,急诊量暴增了 700 多。

治疗大脑

无论如何,我们已经知道,利用神经调节技术是可以治疗神经疾病的,而且大家对这方面的兴趣明显已经超过了对药物的兴趣。Insel 表示,有确切证据显示,改变神经回路的活性,就可以改善帕金森病、慢性疼痛、强迫症(obsessive–compulsive disorder)和抑郁症(depression)等患者的症状。这非常重要,因为迄今为止,用于治疗神经疾病的药物都缺乏特异性。Koroshetz 还补充,科研资助机构也非常倾向于开发无创的、能够迅速应用于临床的新型治疗手段。

据 Boyden 介绍,自从他们的小鼠研究论文发表之后,就收到了潮水般的邮件,大量的科研人员都希望利用 Boyden 等人的技术来治疗其它疾病。但是这项技术还有很多细节需要改进。Boyden 表示,他们需要继续研究,以找出最有效的、无创性的方法,来对大脑的不同部位进行脑电波干预。最简单的一种方法就是脑电神经反馈(neurofeedback),这种技术在治疗焦虑症(anxiety)、抑郁症和多动症(attention-deficit hyperactivity disorder)等疾病中都已经表现出非常不错的治疗效果了。患者们会根据以视觉或听觉信号展示的、自己的脑电波监测结果,来调整自己的脑电波。

美国西北大学(Northwesern University in Chicago, Illinois)的神经学家 Phyllis Zee 等人用“粉红噪音”在健康的老年人睡觉时进行了实验。结果发现,这种声音刺激能够引发与深度睡眠有关的 delta 波。我们知道,随着人年龄的增长,深度睡眠会越来越少,因此,记忆力也会越来越差。

Zee 等人已经发现,声音刺激还可以增强脑电波慢波(slow waves)的幅度,在记忆实验(在前一天学习一些词汇,然后第二天检查,看看还能记住多少)中还发现,这种方法能够提升 25~30% 的记忆力。目前 Zee 等人正在开展临床实验,以了解长期的声音刺激是否对轻度认知功能障碍患者有所帮助。

虽然这些脑电波干预技术相对比较安全,但是也有其局限性。比如,神经反馈技术很容易让患者掌握,但是起效比较慢,而且疗效也不持久。用磁场或者声音刺激的技术,则又很难对大脑中的特定部位进行精准调控。Knight 指出,目前这种颅外刺激技术还不太成熟。很多技术还都是开放式的(open loop),即不能利用脑电图实时了解干预的结果。闭环式(Closed loop)的技术才更有实际意义。比如 Zee 等人的工作就非常好。Knight 认为这个研究领域已经到达了一个关键的时刻,正在吸引越来越多的人,开展更有意义的研究工作。”

除了在临床治疗领域的应用之外,脑电波干预技术还将彻底拓宽脑电波研究领域,帮助我们了解脑电波与行为的关系,帮助我们了解大脑活动的机制等。

Shadlen 认为,脑电波与人体行为和意识都有关系。但是到目前为止,他还不能肯定,脑电波与人体行为和意识都有直接的关系。很多时候,人们都认为这是“神器的咒语”。

Shadlen 完全相信,这些大脑内的电活动就是大脑在工作的重要信号。但要是因为我们干扰了这些电波,引起了一些意识上的改变,就说这些电波有什么意义,这还需要商榷。不论脑电波有何作用,Tsai 等人最希望做的工作就是利用脑电波来治疗人体疾病。Cognito 治疗公司已经获得批准,可以开展更大规模的第二阶段临床实验,了解对阿尔茨海默病的治疗作用。同时,她们也在研究脑电波干预之后的下游生物学效应,以及如何在无创的前提下,更好地针对海马区进行脑电波干预。

对 Tsai 而言,开展这项研究工作完全是她个人的意愿。因为养育了她的祖母不幸患上了痴呆症。Tsai 表示,祖母患病之后的那副面容一直印在她的脑海里,这个疾病也是我们这个时代面临的一大挑战,她将为此竭尽全力。


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