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近期阿尔茨海默病重大研究盘点

作者:阿默科技发表时间:2017-09-17

1906年,德国神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者,1910年这种病被命名为阿尔茨海默病(AD)。国际老年痴呆协会1994年在英国爱丁堡第十次会议上确定每年的9月21日为“世界阿尔茨海默病日”。AD目前尚无可治愈的方法,但要想更好地诊断、治疗、预防AD,唯一的办法就是开展研究。下面我们来了解一下AD研究的最新进展——
 
AD仍被中国人严重误解
 
AD虽然已经被宣传了多年,但大家对它的误解依然很深,尤其是中国人。阿尔茨海默病协会近期开展的一项调查显示,80%的中国人都误以为AD是衰老的一种典型表现,而从全球来看只有59%的人存在这种错误的观点。
 
这项调查收集了来自全球12个国家总共6037名受访者的答案,中国(500名受访者)为其中的一个国家。调查报告称,来自中国的样本以城市人口为主,并且年轻成年人所占比例较高。
 
来自中国的调查数据显示,超过三分之二的受访者都错误地认为有AD家族史的人才存在发病风险,而从全球范围来看只有37%的人持有这种错误的观点。大约三分之一的中国受访者认为AD不会致命。
 
如何尽早预防AD?
 
尽管科研人员在过去三十年里已经针对AD开展了大量的临床和实验室基础研究,可是到现在还是没能找到一种行之有效的、能够阻止AD发病以及病情进展的好方法。所以科学家们又重新抖擞精神,开始研究如何尽早预防AD。
 
在2017全球阿尔茨海默病科学家年会上,《柳叶刀》国际痴呆病预防、干预和护理委员会公布了一项新的系统分析,研究团队通过对听力损失和社会隔离进行分析,提出了新的全生命期痴呆风险模型,扩展了现有模型,展示了在人生不同阶段可能改变的风险因素。
 
研究者发现九项可改变的风险因素,包括小于12年的教育、高血压、肥胖症、听力丧失、抑郁症、糖尿病、缺乏运动、抽烟、社会隔离,其中大部分可在童年到中年期得到改变,可以解释35%的老年痴呆。独立研究还发现,听力丧失者患上中度认知障碍症的可能性大约是听力正常者的三倍。中度认知障碍症患者在说话内容和流利程度方面比认知正常者衰退速度的更快。听力丧失和说话模式的改变可能在未来评估认知衰退风险方面具有重要价值。这些研究结果对老年人医疗决策和护理具有重要启示作用。
 
多项研究显示,健康的饮食习惯可保护认知功能和降低痴呆症风险。在2017全球阿尔茨海默病科学家年会上,演讲者表示,来自四项大规模人群研究的结果表明,良好的饮食习惯有利于保护老年人的认知功能。美国科学家小组发现,在近6000名的老年人中,一直坚持有利于心脏健康的饮食习惯的老年人更有可能在晚年保持良好的认知能力。坚持“延缓神经变性的地中海饮食结合降高血压饮食干预”(Mediterranean-DASH diet intervention for neurodegenerative delay,MIND),研究人员发现可将健康老年人的认知障碍风险降低35%至53%。此外,来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员发现,坚持北欧人谨慎的饮食模式(包括非根茎类蔬菜、水果、鱼、家禽肉和茶)的人群的认知状态更佳。另一项研究也表明,不健康饮食与外周炎症标记物、更小的脑容积和认知功能衰退之间存在相关性。
 
研究还发现健身与认知受损呈逆相关。2017年2月,发表在《Mayo Clin Proc》的一项由美国科学家进行的研究考察了运动能力与痴呆发作、AD和认知受损之间的相关性。研究纳入6104名接受跑步机运动测试的连续退伍军人患者(平均±SD年龄:59.2±11.4岁)。研究结果显示,运动能力与认知功能密切相关;健身与认知受损呈逆相关,这为健康治疗提供者促进体育运动提供另外的动力。
 
如何早期发现和早期诊断隐匿性比较强的AD?
 
与应对其它进展缓慢的疾病一样,预防AD也必须依赖对这种疾病早期病理变化的深刻认识才行。近25年来,通过全世界科研人员的共同努力,现在已经从细胞病理学(cytopathological)水平、生化水平和遗传水平对AD有了一定程度的了解和认识;针对在疾病出现临床症状之前这个阶段里身体发生的改变、相关的生物标志物以及神经影像学诊断技术等方面的研究也取得了一定的科研成果。
 
研究显示,Aβ42和Tau仍是AD诊断的病理生理标记物。在2017全球阿尔茨海默病科学家年会上,来自荷兰阿姆斯特丹自由大学医疗中心的Philip Scheltens教授对AD生物标志物近110年来的研究进行了回顾,包括四个方面的内容:现有的生物标志物,生物标志物概念的转变,生物标志物对临床、研究和药物试验带来的影响,生物标志物在未来研究和药物开发中的应用。他回顾了AD的诊断从原先1984年的临床诊断标准逐渐向基于更加客观的病理生理标记物的诊断标准过渡的发展历程,指出了Aβ42和Tau阳性仍是诊断AD的主要标志物,而在今后的药物研发,需要结合多个生物标志物的检测来开展。
 
另外,淀粉样蛋白假说的主要支持者——美国哈佛大学医学院Dennis Selkoe教授回顾介绍了淀粉样蛋白假说的历史背景,并引证众多的基因、细胞、动物模型和人体的研究来支持Aβ假说。他认为当前众多AD新药试验的失败可能是由于给药时机选择太迟,部分药物临床前数据不足,药物血脑屏障通透性差等原因所致。
 
Selkoe教授还介绍《自然》杂志上正式发表的Aducanumab的1b临床试验结果强力支持淀粉样蛋白致病机理的理论。他最后总结认为当前基于Aβ假说的AD药物研发有着很好的科学性支撑。
 
研究人员还新发现了一种视网膜成像技术,或可早20年预测AD。AD中神经退化被归因于中枢神经系统中β淀粉样蛋白(Aβ)积累,Aβ可能在认知症状发作之前20年就出现了。科学家开发的该无创成像技术,可精确检测并监测小鼠AD模型视网膜中Aβ的沉积。此方法作为筛查AD高风险患者的工具具有可行性。研究结果2017年8月发表在《JCI Insight》上。
 
有三项研究则力证淀粉样蛋白PET扫描使AD诊断更精准。大脑中淀粉样蛋白的堆积是AD的一个标志性特征,其检测通常依赖于大脑和脊髓液样本的检测。在2016阿尔茨海默协会国际会议(the Alzheimer's Association International Conference)上发表的三项研究都证明了淀粉样蛋白PET扫描在AD诊断方面能提供更多准确的信息。
 
第一项研究在挪威进行,观察了加入大脑淀粉样蛋白PET扫描后的成套测试,这些测试通常用于诊断AD,包括记忆测试和腰椎穿刺寻找脊髓液中AD的蛋白质。挪威奥斯陆大学记忆诊所的50名患者因记忆力问题而接受了标准范围的测试以及脑部淀粉样蛋白PET扫描。研究人员发现,PET扫描的结果是确诊或排除AD的关键因素。
 
在第二项研究中,一个瑞典研究小组对没有明确诊断为AD的人进行了大脑淀粉样蛋白PET扫描。对研究中61/135人的初步结果显示,PET扫描在68%的参与者中导致了诊断的改变。研究小组还发现,大脑和脑脊液的结果与PET扫描的结果相冲突,结果53%~57%一致。在英联邦,脑脊液淀粉样蛋白检测不用于常规的临床诊断。
 
第三项研究结合了1106人的信息,分析了既往4项研究的数据,这些研究关于大脑淀粉样蛋白PET扫描应用于AD诊断。分析显示,使用大脑淀粉样蛋白PET扫描导致20%的人诊断改变,这表明AD是一些人症状的根本原因,而另一些人则不是这样。
 
AD治疗研究 任重而道远
 
AD的发病机制十分复杂,随着AD临床和病理研究的不断深入,国际上关于AD治疗的研究的也越来越多,但迄今AD治疗仍是难点,相关研究任重而道远。
 
最先研究结果发现,静脉输注免疫球蛋白(IVIg)治疗轻度至中度AD结果令人失望。2017年4月,发表在《Neurology》的一项由美国科学家进行的III期研究考察了每2周1次IVIg是否可作为轻度至中度AD的潜在新疗法。结果表明,相对于接受安慰剂的受试者,轻度至中度AD受试者对18个月低剂量人类IVIg治疗具有较好的耐受性,但对认知或功能没有益处。
 
这是一项III期、双盲、安慰剂-对照试验。研究纳入390名轻度至中度AD患者。本研究提供了II级证据,每2周开展1次IVIg输注不会改善18个月的认知或功能,每2周开展1次IVIg输注不会改善轻度至重度AD受试者的认知或功能。
 
维生素E或可减缓AD的功能下降。2017年1月发表在《Cochrane Database Syst Rev》的《治疗阿尔茨海默氏痴呆和轻度认知障碍:Cochrane评价的更新》评估了维生素E治疗MCI和由AD引起的痴呆的有效性。研究结果显示,没有证据表明,给予MCI患者维生素E的α-生育酚形式可以预防进展为痴呆,或者改善患有MCI或AD引起的痴呆的人群的认知功能。然而,1项研究的中等质量证据表明,维生素E可以减缓AD的功能下降。
 
AD治疗“潜力股”——缩氧硫脲类药。2017年8月澳大利亚科学家发表在《EurJ Med Chem》的一篇文章报告了来源于1-苄基哌啶(乙酰胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐中的药效团)的缩氧硫脲类药的发展。这些缩氧硫脲类药被设计为靶向AD的5个主要特征,包括:低乙酰胆碱水平、自噬功能障碍、金属稳态失衡、蛋白聚集和氧化应激。
 
在这些缩氧硫脲类药中,吡哆醛4-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)氨硫脲(PBPT)成为先导化合物。此药通过显示出非常低的抗增生活性、实质性的铁螯合疗效、抑制铜介导β淀粉样蛋白聚合、抑制氧化应激、中度乙酰胆碱酯酶抑制活性和自噬诱导,展现最具前景的多功能活性。这些各式各样的特性强调了主要配体PBPT作为有前景的AD治疗多功能药物的潜力。
 
AD治疗中,多奈哌齐联合美金刚优于多奈哌齐单药。2017年8月发表在《PLoS One》的由台湾科学家进行的荟萃分析,纳入的研究对象为中度~重度AD患者。研究结果显示,多奈哌齐联合美金刚改善认知功能和整体功能优于多奈哌齐单药。
 
面对AD 我们决不放弃!
 
尽管科研人员在过去三十年里已经针对AD开展了大量的临床和实验室基础研究,可是到现在还是没能找到一种行之有效的、能够阻止AD发病以及病情进展的好方法。尽管患者本人、家属和临床医生们已经经历了太多的希望与失望,作为全社会来说,我们仍必须加大对AD科研工作的支持力度,一定要时刻用丘吉尔的那句名言提醒自己——“我们决不放弃”,因为这就是AD患者和他们的家人对我们的期望和要求。

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