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阿尔茨海默病:临床试验的百慕大

作者:阿默科技发表时间:2017-07-27

前言:我们终将变老,当熟悉的事物和爱过的人渐渐远去时,记忆变得是唯一珍贵的东西。当记忆一点点消散,最爱最亲近的人变得陌生,这将是世上最残忍的事情.........

(1)阿尔茨海默病:临床试验的百慕大

阿尔茨海默病,即人们常说的老年痴呆,是一种常见的神经退行性疾病。这种疾病首先会剥夺患者的部分记忆,之后是独立性,最终患病者将丧失人格。

近十几年来,这一领域的药物研发几乎没有任何突破性进展。阿尔茨海默病就像是药物临床试验的百慕大——100多项临床试验在此折戟沉沙。2016年11月,礼来公司宣布阿尔茨海默病药物Solanezemab的III期临床试验失败,令人格外唏嘘。至此,以β-淀粉样蛋白(Amyloid)为靶点的药物无一例外的失败了。这似乎意味着,Amyloid可能不是治疗阿尔茨海默病的有效靶点。


(2)奥卡姆剃刀与β-淀粉样蛋白(Amyloid)假说

一个尴尬的现实是,人类对宇宙的认知水平远远超过对大脑的了解。阿尔茨海默病的发病机理,到目前为止依然是未知。在各种猜想中,最重要的一个便是β-淀粉样蛋白(Amyloid)假说。这一假说在1992年被提出,随后被纳入美国国家阿尔茨海默病协会发布的指导原则。该假说认为,错误折叠的Amyloid在脑中形成斑块,导致对神经元的损伤,最终导致阿尔茨海默病的关键因素。

哲学和宗教中,有一个非常经典的思维工具,被称为“奥卡姆剃刀原理”,用白话表述为“如无必要,勿增实体”。这一原理在科学思维中的表述为:当多个假说具有完全相同的解释力和预测力时,简单的那个更好。

600多年来,这一原理在科学上得到了广泛的应用,从牛顿的万有引力到爱因斯坦的相对论,奥卡姆剃刀已经成为重要的科学思维理念,它要求科学家根据现有数据提供最简单的理论解释。

在上世纪90年代,Amyloid假说似乎就是一个完美符合“奥卡姆剃刀”的模型。一方面,它足够简单和易懂,可以十分优雅的在教科书中描述;另一方面,它给治疗阿尔兹海默症提供了一个可以下手的靶点:清除和停止制造Amyloid。过去的25年里,Amyloid假说几乎统治了阿尔茨海默病研究的学术圈和制药界,绝大多数在研药物都是基于这个假说。


(3)“一切都应保持尽可能的简单,但——不能过于简单”

尽管看上去美好,学界对Amyloid假说质疑的声音从未间断。随着被认作最后一块试金石的Solanezumab失败,质疑的声音再一次达到顶峰。似乎越来越多的证据在说明,用Amyloid药物治疗疾病可能是徒劳的。不少药物被证明可以清除Amyloid形成的斑块,然而对认知能力几乎毫无帮助。Amyloid更像是大脑其他病理问题的触发因素,或者仅只是众多连锁反应中的一个最容易观察到的表象。一旦这些机制发挥作用,Amyloid就变得无关紧要,并意味着认知能力的退化和损伤已经不可逆转了。

更多的科学家意识到,阿尔兹海默症的复杂程度很难被简单的生物化学过程所描述,Amyloid可能仅是中枢神经系统复杂过程中的众多角色之一。同时,一直以来另一个完全独立的假说——Tau蛋白假说,被证明可以和Amyloid假说交织起来,更说明了阿尔兹海默症的复杂性。

阿尔茨海默病的机理研究完美展现了生命科学的一种发展规律,即新的数据通常可以支持比现有的数据更复杂的理论。

实际上,在生物学理论中,奥卡姆剃刀的应用一直以来受到批评。DNA结构的提出者克里克曾说:"虽然奥卡姆剃刀是物理科学中的一个有用工具,然而,在生物学研究中使用‘简单和优雅’作为指导,是非常轻率和危险的"。正如爱因斯坦所说"一切都应保持尽可能的简单,但不能过于简单"。


(4)“Too big to fail”(大到不能倒)

然而,新的数据和理论的提出,似乎并没能改变Amyloid假说的统治地位。很多年前就有学者指出了这一现象的可能原因:由于Amyloid假说重要的学术地位以及尚未能证伪,它似乎已成为文章审稿人、基金评审机构以及制药公司评价和资助阿尔茨海默研究的评判标准。这样一种学术共识,使得Amyloid假说变得难以被挑战。

一些新的数据出现时,学者们更倾向于用符合Amyloid假说的措辞表达出来,并且偏向于忽略一些相冲突的解释。有学者指出,Amyloid假说就像一些负债缠身的大银行,因为盘根错节所以很难倒掉,Amyloid假说的统治地位已经阻碍了阿尔兹海默症研究的发展。


(5)“我们要么距离答案很近,要么很远”

Amyloid假说依然有着众多的追随者。德国神经退行性疾病中心负责人Christian Haass说,礼来的结果可能更多地反映了Solanezumab药物本身的特征,比如脑中分布不足,并不能推翻Amyloid假说。同时,Biogen公司的脑靶向Amyloid药物Aducanumab在早期临床试验中表现出对于轻度患者认知能力的提升。Amyloid似乎是一条最绝望又充满希望的路,正如在Solanezumab临床III期结果发布前,一篇相关评论中说的“我们要么距离答案很近,要么很远”。

然而,无论学术圈和制药界在这一领域多么热闹,一个不争的事实是,已经有15年没有新药面世了。2011年,奥巴马在国家阿尔茨海默计划法案上签字,法案承诺在2025年之前有效治疗阿尔兹海默症。2013年,G8国领袖们在伦敦承诺持续增加资源投入,在2025年之前发现治愈或改善痴呆的方法。然而,2025已经不远了。无论Amyloid假说是否正确,99.6%的临床试验失败率一定有其原因。此外,目前计划开展的Amyloid药物的临床试验已经安排到了至少2020年,如果Amyloid的确是一个无效靶点,则不仅意味着这些资源注定被浪费,参加试验的患者不会有任何收益,也意味着阿尔茨海默病患者等待似乎遥遥无期。


(6)“我们终将变老”

我们终将变老,当熟悉的事物和爱过的人渐渐远去时,记忆变得是唯一珍贵的东西。当记忆一点点消散,最爱最亲近的人变得陌生,这将是世上最残忍的事情。

无论阿尔茨海默症是衰老,还是疾病,与它的斗争必定是艰难而伟大的。

因此,无论坚持还是挑战Amyloid假说,这种疾病的复杂程度都需要更多的智慧、勇气和持续的投入来面对。除此之外,我们还需要一点点的真诚,毕竟,没有任何一条道路可以通向真诚,真诚本身就是路。

最后,讲一个笑话:

比尔是一名退休的生物学家,他决定研究一下汽车是如何运转的。一天,他到工厂边随机捆了一个工人。到了下午,比尔观察到生产的汽车没有方向盘,并且没有一辆能转弯。当天晚上,比尔宣布,他发现方向盘是负责汽车转向的,而且他确定了哪个工人该为此负责。

受到之前成果的鼓舞,第二天比尔把一个穿西装打领带的副总裁捆了起来。让他惊讶的是,生产车子似乎完全正常。基于这些现象,比尔得出一个假说,要么副总裁在汽车生产中毫无用途,要么有很多副总裁,他们的功能可以相互替代。

不久,比尔在一次车祸中受到了重伤,原因是他没有系安全带:因为没有安全带的车运转完全正常,比尔认为安全带是无用的演化遗迹。


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