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阿尔茨海默病为何女性更多?

作者:阿默科技发表时间:2017-07-20

人们早就知道,女性比男性更多地罹患这种神经退行性疾病,越来越多地研究正试图找到这背后的原因。虽然这个问题暂时没有定论,但最近的研究结果表明:生物因素、遗传基因、文化影响可能都在其中发挥了重大的作用。


在美国,有超过500万的阿尔茨海病患者,其中三分之二是女性。由于高龄被认为是此疾病的最大危险因素,研究人员在很大程度上将这一差异归咎于女性的寿命更长。女性的平均寿命为81岁,男性为76岁。

然而,“抛开寿命因素,女性的患病风险依然更高。” 纽约爱因斯坦医学院老化研究的负责人理查德•利普顿医生说。


预计2050年美国阿尔茨海默病患病人数会是现在的3倍,研究人员正在积极着眼于研究女性更容易患此疾病的深层次原因,并提出应该开发针对不同性别的特异治疗方法。


女性阿尔茨海默病研究人员要求增加相关研究,她们成立了一个组织提倡女性应该在阿尔茨海默病研究领域担任更多的领导地位,并呼吁进行更多的侧重于性别特异的治疗方案。


“科学研究人员的多样性是极其重要的,这可以帮助改变研究进程。”美国国立卫生研究院科学的劳动力多样性首席官、斯坦福大学医学院教授汉娜•瓦伦蒂说。


挑战女性平均寿命长导致患阿尔茨海默病人数多的观点,利普顿的研究表明,70至79岁之间的女性罹患阿尔茨海默病或其他痴呆症的风险是同龄男性的两倍。但80岁以后,风险却是相同的。


男性女性心血管疾病风险的差异可以帮助解释。男性在罹患阿尔茨海默病之前,更有可能死于心血管系统慢性病、高血压或者糖尿病。那些生存下来的人心血管系统更加健康,可以帮助预防阿尔茨海默病。


其他的变量和理论包括受教育程度、抑郁症及对女性影响更大的疾病。受教育程度低的人群相对高学历的人群,患病风险更大。在患病风险增高的年龄组,大多女性都出生在女权运动之前,被高等教育拒之门外,通常在家进行家务劳动。 女性更容易罹患抑郁症,英国精神病学杂志公布的一项研究发现,生命晚期的抑郁症与痴呆症相关。


研究人员着重研究性别特异的遗传因素,特别是一个20%的人会携带的被称为APOE4的基因变异。这种基因会在肝脏内产生负责输送体内的胆固醇和脂肪酸的蛋白,男性和女性携带此基因机率几乎相同的。拥有两个该基因的人患病率比其他人高10倍。


但研究表明,APOE4基因对男性女性的影响是不一样的。一项由斯坦福大学医学院中心记忆障碍的医疗主任迈克尔•格雷丘斯领导的研究发现,携带APOE4基因的女性患阿尔茨海默病的概率是其他女性的两倍。然而,在男性中,有无携带APOE4基因与患病风险关联甚小。


“我们反复观察发现,携带APOE4基因的女性的阿尔茨海默病的患病风险要比同龄的没有该基因的男性的患病风险高很多。”明尼苏达州梅奥诊所神经病学和流行病学教授沃尔特•罗卡说,这背后的原因并未知晓,科学家怀疑可能是APOE4基因与雌激素的相互作用,导致产生阿尔茨海默病的条件。


雌激素在阿尔茨海默病中的作用仍然是一个谜。甾体激素,由卵巢和肾上腺产生是促进女性性特征和繁殖的关键。但雌激素也是基因、细胞和器官中的信号分子,同时也是女性大脑代谢中一个关键的调节因子。

“我将雌激素称为达尔文女王。” 南加州大学药学院教授的罗伯塔•迪亚兹布林顿说。她帮助组织了阿尔茨海默病协会内的专业兴趣小组——女性阿尔茨海默病的研究联盟(AWARE)。她正研究一项关于孕烯醇酮神经甾体帮助受损脑组织再生的临床试验。


布林顿认为至关重要的时间点是更年期之后,女性的雌激素水平下降,引发了一系列的效应。其中之一是,大脑燃烧葡萄糖转化成能量的能力急剧下降。缺乏葡萄糖作为原料,大脑只能启动备用能量系统燃烧酮体,酮体是肝脏中碳水化合物和脂肪产生的化合物。


备用能源系统保持大脑回路运行,但是有代价的。这个系统的效率并不高,并最终会产生损害脑细胞的副产物。布林顿说,这与2型糖尿病中出现的燃料系统完全相同,而2型糖尿病也是阿尔茨海默病的危险因素。

“这有点像燃烧橡胶轮胎而不是丙烷。” 维克森林大学医学院老年学和老年医学教授、AWARE项目创始人之一苏珊•克拉夫特说,她的研究涉及了代谢损害大脑的问题。“你会得到热量,但同时也会得到大量有毒的副产物。”她说。


雌激素一直是阿尔茨海默病研究的兴趣点。最初,许多科学家认为由于其抗炎作用,雌激素可能对脑健康有益。研究还发现,摘除卵巢的女性患痴呆症的风险会增加。


但一个15年的,涉及数以万计的参与者的临床试验“女性健康计划”不得不中止,因为研究人员发现,更年期后的女性服用人工合成雌激素伴随孕激素,会增加乳腺癌、心脏疾病和其他循环系统疾病的患病风险。同时还发现,65岁到79岁间的老年妇女,接受单一雌激素荷尔蒙疗法的女性患包括阿尔茨海默病在内的痴呆症风险升高。


克拉夫特和其他研究者认为,出现的未料想到的负面效果降低了激素对大脑影响的研究的兴趣,但也许使负面效果被夸张了。


“我觉得研究偏离激素对大脑的作用的部分原因是男性在阿尔茨海默病研究中的高比例。” 克拉夫特说。


然而,近年来寻找雌激素与阿尔茨海默病之间相关性的研究重新受到关注。


在最近的一项研究,斯坦福中心女性神经科学主任娜塔莉拉•斯贡和同事研究发现,更年期不久后服用激素雌二醇,可以防止高危女性大脑关键区域退化。然而,,孕激素结合雌二醇服用, 雌激素的好处将会被抵消,恶化会加速。普力马,一种在“女性健康计划”中使用的雌激素疗法的药物,也会加速恶化。


罗卡在几项研究报道中表明:激素治疗的时机对大脑健康至关重要。约翰斯•霍普金斯大学公共卫生学校研究员彼得•赞迪在2012年的一项研究中发现,雌激素治疗的时机,对降低阿尔茨海默病的风险有显著作用。

女性在停经5年内接受雌激素的替换疗法,可以降低罹患阿尔茨海默病的风险,而那些在停经5年后才使用雌激素的女性风险并没有降低。研究发现,女性在晚年单独使用雌激素或搭配孕激素服用都会增加痴呆症的风险。


在研究激素作为性别特异的阿尔茨海默病因素中,哈佛公共卫生学院的金佰利•格拉斯和约翰•夸肯布什认为,男性和女性相同蛋白质的基因编码中或许有微妙的不同。通过复杂的计算模型,他们试图找出基于性别的身体差异是否足以改变基因转录的分子代码创建蛋白质的方式。他们发现,患有阿尔茨海默病的女性转录和创建蛋白质的途径较少,这在代谢相关的网络中尤为明显。

“女性和男性畅游与不同的激素海洋中,而激素环境可能是帮助了解风险性别差别的因素之一。”夸肯布什说。

 

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